Уважаемые эксперты! Пожалуйста, ответьте на вопрос: просьба просмотреть перевод нижеследующей статьи медицинской тематики с английского на русский и исправить неточности в русскоязычном переводе, желательно в мед терминах

Risk of cancer in patients receiving non-biologic disease-modifying therapy for rheumatoid arthritis compared with the UK general population (Риск заболевания раком пациентов, небиологически - модифицированное лечение от ревматоидного артрита по сравнению с населением Великобритании)

Louise K. Mercer1,
Rebecca Davies1,
James B. Galloway1,
Audrey Low1,
Mark Lunt1,
William G. Dixon1,
Kath D. Watson1,
Deborah P. M. Symmons1,
Kimme L. Hyrich1,
on behalf of the British Society for Rheumatology Biologics Register (BSRBR) Control Centre Consortium*
+ Author Affiliations

1Arthritis Research UK Epidemiology Unit, University of Manchester, Manchester Academic Health Science Centre, Oxford Road, Manchester, UK.
Correspondence to: Kimme L. Hyrich, Arthritis Research UK Epidemiology Unit, Stopford Building, University of Manchester, Manchester Academic Health Science Centre, Oxford Road, Manchester M13 9PT, UK. E-mail: Kimme.hyrich@manchester.ac.uk
Submitted 28 May 2012
revised version accepted 11 October 2012

Abstract

Objectives. To quantify the risk of cancer and compare it with that for the general population in a modern cohort of UK patients with RA and to identify risk factors for cancer among this cohort.

Methods. The study population comprised biologic-naïve RA subjects receiving non-biologic disease-modifying therapy recruited to the British Society for Rheumatology Biologics Register from 2002 to 2009. Standardized incidence ratios (SIRs) for cancers were calculated using age- and gender-specific cancer rates in the English population. Poisson regression models adjusted for age and gender using England general population data were used to determine the association of other predictors with incident malignancy.

Results. The cohort comprised 3771 individuals with RA contributing 13 315 person-years of follow-up. One hundred and eighty-two cancers were reported: 156 solid and 26 myelo- or lymphoproliferative cancers. The overall SIR was 1.28 (95% CI 1.10, 1.48). Risks of lung cancer (SIR 2.39, 95% CI 1.75, 3.19), Hodgkin lymphoma (SIR 12.82, 95% CI 4.16, 29.92) and non-Hodgkin lymphoma (SIR 3.12, 95% CI 1.79, 5.07) were higher compared with the general population and risks of prostate cancer (SIR 0.35, 95% CI 0.11, 0.82) and cancers of the female genital organs (SIR 0.35, 95% CI 0.10, 0.90) were reduced. Within the cohort, cancer risk was more than 2-fold higher in current or ex-smokers than in non-smokers.

Conclusion. The overall incidence of cancer was increased in this national cohort of subjects with RA. The association of RA with certain cancers needs to be considered when studying the effects of biologic therapy, such as anti-TNF, on cancer risk.

Key words

rheumatoid arthritis
cancer
lymphoma
standardized incidence ratio

Introduction

It has long been recognized that patients with RA have an increased risk of certain types of cancer [1]. A recent meta-analysis of observational studies of RA patients published during 1990–2007, including studies of anti-TNF-treated patients, found an overall 5% increased risk of cancer [2]. There was an increased risk of lung cancer and lymphoma but a reduced risk of colorectal and breast cancer [2].

In part, these differing directions of risk may be related to disease severity or treatment options. For example, in the case of lymphoma, increased inflammation is associated with an increased risk [3]. NSAIDs are associated with a reduced risk of colon cancer [4]. Over the past 15 years the introduction of biologic therapies to the management of RA has again raised concerns about the risk of cancer in RA, particularly with respect to anti-TNF therapies due to the role of TNF in tumour surveillance. Concurrently there have also been significant changes in the overall way that RA is managed, with an earlier and more aggressive approach to disease control [5, 6]. Therefore, in order to place the risk of cancers observed under anti-TNF therapy in context, it is important to understand further the underlying risk of cancer in patients treated with non-biologic therapies in the 21st century. The purpose of this analysis is to (i) quantify the risk of cancer and compare it with the general population in a modern cohort of UK biologic-naïve RA patients recruited and followed prospectively since 2001 and (ii) identify risk factors for cancer among this cohort.

Methods
Patients
Patients included in this study were participants in the British Society for Rheumatology Biologics Register (BSRBR), which was established primarily to assess the long-term safety of biologic therapies in RA [7]. A cohort of nearly 4000 biologic-naïve patients with RA receiving non-biologic disease-modifying therapy (nbDMARD) was recruited between 2002 and 2009. This cohort was recruited by the BSRBR Control Centre Consortium from 29 secondary or tertiary rheumatology centres from around the UK: England, 23; Northern Ireland, 2; Scotland, 2 and Wales, 2. Our purpose was to assemble a contemporaneous biologic-naïve cohort with whom patients starting biologic treatment could be compared for both efficacy and adverse events. The nbDMARD cohort was required to have active RA at recruitment (target DAS28 >4.2) despite current treatment with at least one nbDMARD.

Baseline assessment and follow-up

Baseline data including demographics, disease characteristics, current and previous nbDMARD exposure, current drug therapy, comorbidity and smoking status were reported by the clinical team at registration.


Patients were asked to complete a version of the Stanford HAQ, modified for use in the UK, to indicate their level of physical disability at baseline [8]. Malignancies occurring prior to the start of the study and throughout the study were ascertained through flagging all participants with the National Health Service (NHS) Information Centre (NHS-IC) for England and Wales and the Scottish and Northern Irish Cancer Registries. Patients were not excluded from the analysis if they had a prior cancer.

Patients were followed until death, initiation of biologic therapy, 31 December 2009 or last returned follow-up form, whichever came first. Deaths were identified by flagging with NHS-IC for England, Scotland and Wales; and Health and Social Care – Northern Ireland for Northern Ireland. These agencies provided details of the date and cause of death [coded to the underlying cause of death using the International Classification of Diseases version 10 (ICD-10)]. Changes to therapy, including initiation of biologics, were reported on clinical questionnaires every 6 months for 3 years and annually thereafter. Although the analysis was censored at the end of 2009, data were collected until June 2011, which allowed 18 months for a lag in cancer reporting by the agencies to BSRBR.


Ascertainment of cancers

The BSRBR received reports of incident cancer from a number of sources: patient diaries, clinical follow-up forms, via a malignancy Event of Special Interest pro forma that can be downloaded by health care professionals from the BSRBR web site and returned at any time [9] and from the national cancer agencies. For this analysis, only cancers reported from the cancer agencies were included to reduce reporting bias and facilitate comparison with national cancer rates published by the Office for National Statistics (ONS) [10].

Cancers were reported to the BSRBR by the cancer agencies using ICD-10 and the International Classification of Diseases for Oncology morphology codes (ICD-O) [11]. Registration of cancers is mandatory in the UK and overall completeness is >99% [12]. All malignancies were included in this analysis except for non-melanoma skin cancers (ICD-10 code C44) because we have published on this previously [13].

Statistical analysis

Standardized incidence ratios
The primary outcome measure was incident cancer, defined as ICD-10 C00–C97 excluding C44 [11]. Standardized incidence ratios (SIRs) were calculated by dividing the number of observed cancers in the nbDMARD cohort by the number of cancers which would have been expected if the rate in the RA cohort was the same as in the general population and then multiplying by 100. Gender- , 5 year age- and calendar year-specific population rates for England were applied to the corresponding person-years (pyrs) of follow-up in the BSRBR (indirect standardization) to obtain the expected number of cancers. Population rates for England were derived from tables published annually by the ONS [10] and applied to the entire cohort, since the BSRBR comprises too few people in Northern Ireland, Scotland and Wales to calculate SIRs separately for each country. CIs around the SIRs were calculated assuming a Poisson distribution of cases. As well as overall cancer, an SIR was calculated separately for solid cancers (defined as ICD-10 codes C00–80 excluding C44) and myelo- and lymphoproliferative cancers (ICD-10 C81–96). Site-specific SIRs were calculated for sites where there were either at least five incident or expected malignancies.

Factors associated with incident cancer
The following baseline characteristics were analysed as possible predictors of first incident malignancy: RA disease duration, disease activity measured using DAS28 (<3.2, 3.2–5.1, >5.1), physical function measured using HAQ, prior or current exposure to ciclosporin, AZA or CYC (analysed together due to low proportion of users for each drug), current exposure to NSAID, cancer prior to registration with BSRBR and smoking status (never, prior, current) as reported by the clinical team.

Poisson regression models, adjusted for age (in 5-year age bands) and gender using England population data, were used to determine which characteristics were associated with incident malignancy during follow-up and the results are presented as relative risks (RRs) per year with 95% CIs. Models were adjusted for age and gender by multiplying England population rates of cancer stratified by gender and 5-year age bands by duration of follow-up and including the product as the exposure term.

Multiple imputation was used to minimize bias due to missing baseline data. Twenty data sets were imputed using chained regression and analysed using the ICE package in Stata (StataCorp, College Station, TX, USA).

All analyses were conducted using Stata version 10.1. The subjects’ written consent was obtained according to the Declaration of Helsinki. The BSRBR study has been approved by the North West Multicentre Research Ethics Committee.

Results

The cohort comprised 3771 individuals with RA contributing 13 315 pyrs of follow-up to the analysis; median 3.7 years [interquartile range (IQR) 2.1, 4.9]. The cohort was predominantly female (72%), mean age 60 years (s.d. 12 years) (Table 1). The median disease duration was 6 years (IQR 1, 15 years) at baseline with moderate-to-severe RA disease activity [mean DAS28 5.1 (s.d. 0.8)] and moderate disability [mean HAQ 1.5 (s.d. 0.8)]. The median number of previous nbDMARDs at baseline was 2 (IQR 1, 3). The majority of the cohort was receiving monotherapy at baseline (2638, 70%), with MTX being the most frequent drug (1453, 55%). A third of the cohort were receiving combination therapy at baseline (1133, 30%), of whom 964 (85%) were taking MTX. The proportion of missing baseline data was low (Table 1).


Six hundred and sixty-three participants (18%) were censored prior to 31 December 2009 due to initiation of biologic therapy. In those switching to biologic therapy, median time to switching was 1.9 years (IQR 1.0, 3.3 years). Three hundred and thirty-one subjects (9%) died after a median follow-up of 2.6 years (IQR 1.3, 3.8 years).

SIRs

All cancers excluding non-melanoma skin cancers (ICD 10 C00–C97 × C44)

One hundred and eighty-two cancers were reported, equating to a crude incidence rate of 1.37/100 pyrs (95% CI 1.18, 1.58; Table 2). None of the participants had more than one incident cancer reported during follow-up. Overall, the risk of cancer was increased by 28% in the cohort compared with the general population (SIR 1.28, 95% CI 1.10, 1.48). Since population cancer rates were for England only, this analysis was then restricted to include nbDMARD subjects living in England (SIR 1.39, 95% CI 1.19, 1.62).


Solid cancers

Solid cancer was reported in 156 subjects; crude incidence rate 1.17/100 pyrs (95% CI 0.99, 1.37) (Table 2). The risk of solid cancer was increased compared with the general population (SIR 1.19, 95% CI 1.01, 1.39). The RRs were highest for lung cancer (SIR 2.39, 95 CI 1.75, 3.19) and melanoma (SIR 2.05, 95% CI 0.94, 3.90). A reduced risk of prostate cancer and cancers of the female genital organs was observed (SIR 0.35, 95% CI 0.11, 0.82 and SIR 0.35, 95% CI 0.10, 0.90, respectively).

Myelo-and lymphoproliferative cancer

Twenty-six myelo- or lymphoproliferative cancers were reported. The incidence rate of these cancers was 0.20/100 pyrs (95% CI 0.13, 0.29) reflecting a 2.5-fold increased risk compared with the general population (SIR 2.43, 95% CI 1.58, 3.55; Table 3). When restricted to lymphomas, the risk was higher (SIR 3.81, 95% CI 2.36, 5.82). More than two-thirds of lymphomas were non-Hodgkin lymphoma (NHL). Although Hodgkin lymphoma was rare in this cohort, the risk was 13-fold higher than that in the general population (Table 3).


SIRs

Factors associated with incident cancer

In multivariate analysis, both current and prior smoking history were associated with incident cancer (RR 2.53, 95% CI 1.62, 3.95 and RR 2.09, 95% CI 1.40, 3.12, respectively). RA disease duration of <3 years and exposure to one or more of the nbDMARDs AZA, ciclosporin or CYC were significantly associated with incident cancer in this cohort (Table 4).

Discussion

Overall, participants in this cohort study had a 28% increase in cancer compared with the general population. The risk of lung cancer, Hodgkin lymphoma and NHL were increased. Male participants had a reduced risk of prostate cancer and females had a reduction in cancers of the genital organs.

In multivariate analysis, both current and previous smoking at baseline were associated with a more than 2-fold RR of cancer. It is well established that smoking is a risk factor for cancer in the general population and we were unable to ascertain in this analysis whether the magnitude of risk differs in people with RA. Rheumatoid disease duration of <3 years was associated with a 50% increased RR. While increasing cancer risk with RA disease duration has been described [14], the pattern of increased risk in early RA and following recruitment to a study has been observed elsewhere [15, 16] and may in part be due to unmasking of prevalent cancers (surveillance bias).

Exposure to AZA, ciclosporin or CYC was associated with a 65% increased RR for incident cancer but only 367 participants (10%) had received these less commonly used nbDMARDs. These drugs are known to be associated with increased cancer risk, and the risk appears to be related to the dose of immunosuppressant [17–21]. In the context of RA, it is noteworthy that they are usually reserved for patients with more severe disease that have failed treatment with other nbDMARDs. The observed association in the BSRBR data may actually reflect underlying disease severity, although an association between cancer risk and other markers of disease severity (HAQ, DAS28) was not observed in this study.

The observed increased risk of cancer compared with the general population may be due in part to shared genetic risk factors for RA susceptibility/severity and malignancy. For example, the HLA-DRB1 shared-epitope genotype has been shown to be associated with mortality due to malignancy in RA, particularly *0101 genotypes [22]. However, genetic risk factors were not addressed in the BSRBR data.

In this study, there was a marked reduction in risk of both prostate cancer and female genital cancers. A recent population-based study using the Californian discharge register also reported reduced risk of ovarian, uterine, cervical and prostate cancers in subjects with RA [23]. Other studies do not confirm these findings [14, 24–26] but may have lacked power to detect these less common cancers. It has been hypothesized that inflammation plays a role in the pathogenesis of prostatic and female cancers, and that NSAIDs (in particular aspirin) may be chemoprotective against them [27–29], although not all studies have reported an association [30, 31]. It is hard to attribute the reduced risk of these cancers in this study to NSAID use since we neither found a difference in risk of either colorectal or breast cancers, for which a protective role for NSAIDs has been established [4, 32] nor was NSAID use associated with cancer in regression analysis.

The finding of this study of an increased risk of both NHL and Hodgkin lymphoma has been widely reported previously and supported in meta-analysis [1, 14, 14, 23, 25, 26, 33]. Evidence for the role of chronic inflammation in this increased risk of lymphoma comes from a large case–control study from Sweden [3]. Three hundred and seventy-eight consecutive subjects with RA diagnosed with lymphoma were matched to 378 RA controls without registered cancer. Overall burden of disease activity from RA diagnosis to lymphoma date was assessed and split into deciles. Compared with the first decile (lowest cumulative disease activity), marginal increases in lymphoma risk were seen up to the seventh decile. The risk of lymphoma then rose steeply, and for those patients with highest cumulative disease activity the odds ratio for lymphoma was 61.6 (95% CI 21.0, 181.1) [3]. One might hypothesize that due to current practice of early treatment of RA and tighter control of disease activity the risk of lymphoma would be lower now than in historical RA cohorts but this was not borne out in this study. However, participants in the BSRBR were required to have active RA despite treatment with nbDMARD at registration and so they may represent a cohort with more severe RA than the general RA UK population. Furthermore, almost 40% of the cohort had >10 years of RA at baseline, and so may not have benefitted from more aggressive treatment from the outset.

This study included subjects treated with nbDMARD and did not include people exposed to biologic therapies such as anti-TNF. A degree of uncertainty remains regarding the influence (if any) of biologic therapies on site-specific cancer risk in RA. When evaluating this risk, the influence of previous exposure to nbDMARD, particularly AZA, ciclosporin or CYC, needs to be considered carefully.

A strength of this study was the flagging of all participants with the national cancer registries to identify incident cancers, which has near-complete capture of cases. However, there is a lag in the reporting of cancers from regional centres to the national cancer agencies who collate and validate events [34], and the most recently published population data are for 2009.

The limitations of cohort studies need to be borne in mind when interpreting these findings. The overall RR of cancer was higher in this study than in several other observational studies [14–16, 24–26, 33]. Recruitment to this BSRBR nbDMARD-only cohort took place in parallel with recruitment to a cohort of subjects commencing anti-TNF. It is possible that patients considered to be at high risk for developing cancer may have been preferentially recruited to the nbDMARD-only cohort if it was felt they were unsuitable for anti-TNF. In addition, patients are not screened for cancer when starting nbDMARD in routine clinical practice and so it is possible that unmasking of certain cancers, such as lymphomas, may have occurred shortly after starting nbDMARD therapy. Since this study comprised a population exposed soley to nbDAMRD, this effect may have lead to an increase in the apparent risk of cancer.

Although we found an overall increase in cancer in subjects with RA, it should not be interpreted as a causal association. For example, the association between RA and lung cancer may be partly explained by the shared risk factor of smoking [35]. Other factors, such as socio-economic status, may also be important. The cohort comprised mostly white participants and may not be generalizable to people from other ethnic groups. The BSRBR included subjects from around the UK but UK-wide rates of cancer in the general population were not available. In this analysis, all BSRBR participants were included and compared with age- and gender-adjusted rates of cancer in England only. While the majority of the cohort lived in England (85%), the SIRs for all cancers, solid cancers and myelo- and lymphoproliferative cancers were around 10% higher when those living in Northern Ireland, Scotland or Wales were excluded. This may reflect both regional differences in cancer risk and differences in promptness and completeness of registration of cancers with the national cancer agencies [36].

In conclusion, the incidence of cancer was increased by 28% in this national cohort of subjects with RA compared with the general population. While there was an increased risk of NHL, Hodgkin disease and lung cancer, the risk of prostate and female genital cancers was reduced. Smoking was the strongest independent risk factor of cancer within the RA cohort. The association of RA with certain cancers and the underlying cancer risk in patients treated with nbDMARDS needs to be considered when studying the effects of biologic therapy, such as anti-TNF, on cancer risk.


Acknowledgements

The authors acknowledge the enthusiastic collaboration of all consultant rheumatologists and their specialist nurses in the UK in providing the data. The authors would like to gratefully acknowledge the support of the National Institute for Health Research, through the Comprehensive Local Research Networks at participating centres. In addition, we acknowledge the support from Dr Ian Griffiths (Past), Professor David Isenberg (Past) and Prof. Alex MacGregor (current), Chairs of the BSRBR Management Committee, Prof. Gabriel Panayi, Prof. David G. I. Scott, Dr Andrew Bamji, Prof. Deborah Bax and Prof David L Scott, Presidents of the BSR during the period of data collection, for their active role in enabling the register to undertake its tasks and to Samantha Peters (CEO of the BSR), Mervyn Hogg, Nia Taylor, Alan Roach and members of the BSRBR Scientific Steering Committee. We also acknowledge the seminal role of the BSR Clinical Affairs Committee for establishing national biologic guidelines and recommendations for such a register. Finally, we would like to acknowledge the substantial contribution of Andy Tracey, Katie McGrother, Dr Xuejuan Fan and Dr Mark Lunt in database design and manipulation and Prof. Alan Silman in his prior role as a principal investigator of the BSRBR.

The BSR commissioned the Biologics Register (BSRBR) as a UK-wide national project to investigate the safety of biologic agents in routine medical practice. D.P.M.S. and K.L.H. are principal investigators on the BSRBR. BSR receives restricted income from UK pharmaceutical companies, presently Abbott Laboratories, Swedish Orphan Biovitrum, Merck, Pfizer, UCB and Roche. This income finances a wholly separate contract between the BSR and the University of Manchester. The principal investigators and their team have full academic freedom and are able to work independently of pharmaceutical industry influence. All decisions concerning analyses, interpretation and publication are made autonomously of any industrial contribution. Members of the Manchester team, BSR trustees, committee members and staff complete an annual declaration in relation to conflicts of interest.

Disclosure statement: The authors have declared no conflicts of interest.

Риск заболевания раком пациентов с небиологически - модифицированным лечением от ревматоидного артрита по сравнению с населением Великобритании



Луиза К. Мерсер, Ребекка Дэвис, Джэймс Гэллоуэй, Эндрю Лоу, Марк Лант, Уильям Г. Диксон, Кейт Д. Уотсон, Дебора P. М. Симмонс и Кимми Л. Хирича от лица Центрального Управления Регистра биопрепаратов Британского ревматологического общества (РББРО)

Тезисы

Цели. Дать количественную оценку риску развития раковых заболеваний и сравнить полученные результаты новой группы пациентов с ревматоидным артритом населения Великобритании в целом, а также выявить факторы риска развития рака среди этой группы пациентов.

Методы. Исследование населения, включающее биологически-легковерных субъектов с ревматоидным артритом, получающих небиологическую болезнь-модифицирующую терапию препаратами, вошедшими в Регистр биопрепаратов Британского ревматологического общества с 2002 по 2009 год. Стандартизованные коэффициенты заболеваемости (standardized incidence ratios —стандартизованный коэффициент заболеваемости SIRs ) раком были рассчитаны с учётом возрастных и гендерных показателей заболеваемости раком среди населения Великобритании. Модели регрессии Пуассона с поправкой на возраст и пол, проведённые на основе данных среди населения Великобритании в целом, были использованы для определения связи других показателей с инцидентом злокачественности.

Результаты. В группу входило 3771 человек с ревматоидным артритом, находящихся под диспансерным наблюдением/способствующих 13 315 человеко-лет. Было зарегистрировано 182 случая заболеваемости раком: 156 - тяжёлой формы и 26 - миело - или лимфопролиферативных форм рака. Общий стандартизованный коэффициент заболеваемости составил 1.28 (95% CI 1.10, 1.48). Риск заболеваемости раком легких (СКЗ 2.39, 95% CI 1.75, 3.19), лимфомой Ходжкина (СКЗ 12.82, 95% CI 4.16, 29.92) и неходжкинскими лимфомами (СКЗ 3.12, 95% CI 1.79, 5.07) были выше по сравнению с населением в целом и риски, связанные с развитием рака предстательной железы (СКЗ 0.35, 95% CI 0.11, 0.82) и раком женских половых органов (СКЗ 0.35, 95% CI 0.10, 0.90) уменьшились. В группе курильщиков или куривших ранее уровень риска развития рака был более чем в 2 раза выше, чем у некурящих.

Вывод. Общая заболеваемость раком увеличилась в группе пациентов британской национальности с ревматоидныи артритом. Связь ревматоидного артрита с определенными видами рака необходимо учитывать при изучении биологических эффектов терапии, таких как анти-ФНО, при риске развития рака.

Ключевые слова: ревматоидный артирит, рак, липома, стандартизованный коэффициент заболеваемости

Введение

Давно установлено, что у пациентов с ревматоидным артритом повышен риск развития некоторых видов рака [1]. Недавно проведённый мета-анализ наблюдательных исследований пациентов с ревматоидным артритом, опубликованных в период с 1990-2007 годы, включая исследования пациентов, пролеченных анти-ФНО (получивших анти-ФНО терапию), показал, что свыше 5% из них имеют повышенный риск развития рака [2]. Это касалось прежде всего рака лёгких и лимфомы в отличие от колоректального рака (рака прямой кишки) и рака молочной железы [2].

Частично эти различные направления риска развития рака могут быть связаны с тяжестью заболевания или лечения. Например, в случае с лимфомой, развитие воспаления связано с повышенным риском [3]. НПВС связаны с уменьшением риска развития рака толстой кишки [4]. За последние 15 лет внедрение биологических методов лечения для борьбы с РА вновь стали причиной опасения развития риска рака в РА, в частности, в отношении анти-ФНО-терапии, а именно из-за роли ФНО в наблюдении за опухолью. Одновременно произошли также существенные изменения в общих методах, касающихся лечения Ра, с более раннего и более решительного подхода к контролю за развитием заболевания [5, 6]. Поэтому, для того, чтобы поместить в контекст риск развития рака под наблюдение анти-ФНО-терапии, важно глубже понять основную причину возникновения риска развития этого заболевания

(рака) у пациентов, получавших небиологические методы лечения в 21-м веке. Целью данного анализа является (i) оценка риска развития рака и её сравнение с общим населением в современной группе населения Великобритании биологически-доверчивых пациентов с РА, отобранных для последующих наблюдений, начиная с 2001 года для (ii) выявления факторов риска развития рака среди этой группы.

Методы

Пациенты

Пациенты, включенные в данное исследование, составляли группу участников Регистра биопрепаратов Британского ревматологического общества, которая была создана в первую очередь для оценки долгосрочной безопасности биологических методов лечения в РА [7]. Группа, состоящая почти из 4000 биологически-легковерных пациентов с РА, получающих небиологические болезнь- модифицирующие препараты, была сформирована в период между 2002 и 2009 годами. Эта группа была набрана Контрольным центром Регистра биопрепаратов Британского ревматологического общества, состоящего из 29 второстепенных или высокоспециализированных ревматологических центров по всей Великобритании: в Англии - 23; Северной Ирландии - 2; Шотландии - 2 и Уэльсе - 2. Нашей целью было собрать текущие группы биологически-легковерных пациентов, начинающих получать биологическую терапию для возможного сравнения эффективности терапии и побочных явлений. Для восстановления здоровья в группу с небиологическими БМП были набраны пациенты с активным течением РА (целевой ИАЗ (индекс активности заболевания) 28 >4.2), несмотря на текущее лечение, по крайней мере, одним небиологическим БМП.

Базовая оценка и последующие действия

В докладе клинической команды при регистрировании сообщались исходные данные, в том числе демографические показатели, характеристики заболеваний, текущие и предыдущие воздействия небиологическими БМП, современная лекарственная терапия, сопутствующие заболевания и курительный статус. Пациентам Великобритании было предложено заполнить версии Стэнфордского ООЗ (опросника состояния здоровья), с внесёнными в него соответствующими изменениями для установления уровня своей физической инвалидности по базовым показателям [8]. Злокачественные новообразования, возникшие до начала исследования, и во время исследования были обнаружены национальной службой здравоохранения (NHS) информационного центра (NHS-IC) злокачественных новообразований Англии и Уэльса, Шотландии и Северной Ирландии путём отметки всех участников. Пациенты, у которых ранее не было обнаружено рака, не были исключены из исследования.

Пациенты находились под наблюдением до смерти, начала биологической терапии, 31 декабря 2009 года или в ходе последнего наблюдения возникшей формы , в зависимости от того, какая возникла первой. Количество смертей было установлено путём отметки НСЗ-ИЦ Англии, Шотландии и Уэльса; и службой здравоохранения и социальной помощи Северной Ирландии. Данные учреждения сообщили подробные данные о сроках и причинах смерти [с проставленным шифром основной причины смерти с использованием международной классификации болезней 10 версии (МКБ-10)]. Данные об изменениях в терапии, в том числе разработке биопрепаратов, были получены из клинических опросников за каждые 6 месяцев исследований в течении 3 лет и впоследствии ежегодно. Хотя анализы был проверены в конце 2009 года, данные собирались до июня 2011 года, что позволило учреждениям РББРО задержать отчётность о злокачественных новообразованиях на 18 месяцев.

Выявление рака

РББРО получил сообщения о случаях возникновения рака из ряда источников: дневники пациентов, клиническое наблюдение форм, через случай злокачественного новообразования, представляющий особый интерес, составленный для проформы, который может быть загружен специалистами здравоохранения веб-сайта РББРО и Национального онкологического учреждения и снят в любой момент времени [9]. По сообщениям онкологических учреждений, данные анализы, куда входили только злокачественные новообразования, были включены для снижения предвзятости в отчётности и для облегчения сравнения со степенью риска развития раковых заболеваний на государственном уровне, опубликованным службой национальной статистики (СНС) [10].

О злокачественных заболеваниях сообщалось в РББРО онкологическими учреждениями с использованием МКБ-10 и Международная классификации онкологических заболеваний для кодирования данных по морфологии новообразований (МКБ-O) [11]. Регистрация случаев раковых заболеваний является обязательной в Великобритании и общая полнота составляет > 99% [12]. Все злокачественные новообразования были включены в данный анализ, за исключением немеланомного рака кожи (МКБ-10-код C44), так как результаты этого исследования были опубликованы ранее [13].

Статистический анализ

Стандартизованные коэффициенты заболеваемости

Основной критерием оценки случая развития онкологического заболевания определяется по МКБ-10 как C00-C97 (злокачественные новообразования), за исключением C44 (меланомы и других злокачественных новообразований кожи) [11]. Стандартизованные коэффициенты заболеваемости (СКЗ) рассчитывались путем деления числа наблюдаемых видов рака в группах, получающих небиологические болезнь- модифицирующие препараты по количеству раковых заболеваний, развитие которые можно было бы ожидать, если степень РА в группе была такой же, как у всего населения в целом, а затем умножить на 100. Пол- , 5-летний возраст – и специальный календарный годовой показатель (народо)населения Англии были применены к соответствующим человеко-лет наблюдениям в РББРО (косвенной стандартизации) для получения ожидаемого числа онкологических заболеваний. Коэффициенты риска развития рака среди населения Англии были взяты из таблиц, ежегодно публикуемых Службой национальной статистики [10] и применяются ко всей группе больных, поскольку в РББРО входит очень маленькое количество жителей из Северной Ирландии, Шотландии и Уэльса, для того чтобы производить расчёты СКЗ отдельно для каждой страны. ДИ (доверительные интервалы) около СКЗ были рассчитаны, допуская случайное распределение Пуассона. В целом злокачественное новообразование, СКЗ рассчитывались отдельно для тяжёлых форм рака (определяемых по кодам МКБ-10, как C00-80 без учёта C44), а также миело - и лимфопролиферативных форм раковых заболеваний (МКБ-10 C81-96). Сайт-специфичные СКЗ были рассчитаны для сайтов, на которых были опубликованы, по крайней мере, пять случаев возникновения раковых заболеваний или ожидаемых злокачественных новообразований.

Факторы, связанные с возникновением рака

Согласно отчёту клинической группы, были рассмотрены следующие базовые характеристики, как возможные факторы, предопределяющие первый случай возникновения злокачественного заболевания: РА, длительность заболевания, течение заболевания, измеряемые с помощью САБ (счёта активности болезни) (DAS)28 (<3.2, 3.2-5.1, >5.1), физическая функция измеряемая с использованием ООЗ, предварительное или текущее воздействие циклоспорина или CYC (анализируемых вместе из-за низкого процентного соотношения людей, принимающих каждый из данных препаратов), рак до регистрации в РББРО и курительный статус (никогда, ранее, в настоящее время).

Модели регрессии Пуассона, с поправкой на возраст (в 5-летних возрастных группах) и гендерное равенство были использованы для получения анализов среди жителей Англии, а также для определения характера злокачественного заболевания, связанного со случаем возникновения злокачественного новообразования в ходе последующих наблюдений и предоставления результатов с относительной частотой развития

злокачественных заболеваний в год, с 95% ДИ. Модели с поправкой на возраст и пол, при увеличивающихся показателях заболеваемости раком населения Англии стратифицировались по полу, 5-летним возрастным группам, длительности наблюдения, включая результат, как срок воздействия. Метод множественного восстановления был использован для того, чтобы свести к минимуму погрешности из-за отсутствия базовых данных. Двадцать наборов данных были восстановлены с помощью сцепленной регрессии и проанализированы с помощью ICE пакета анализатора передаваемых цифровых данных Stata (американской корпорации StataCorp в Колледже Стейшн, штата Техас, США).

Все анализы были проведены с использованием анализатора передаваемых цифровых данных Stata версии 10.1. Письменное согласие субъектов было получено согласно Хельсинкской декларации. Исследование РББРО было одобрено Северо-западным Комитетом по этике многоцентровых научных исследований.

Результаты

Группа состояла из 3771 индивидуумов с РА, содействующих исследовательским наблюдениям 13 315 человеко-лет; медиана 3.7 лет [межквартальный размах (МКР) 2.1, 4.9]. Группа состояла преимущественно из женщин (72%), средний возраст 60 лет (s.d. 12 лет) (Таблица 1). Средняя продолжительность заболевания пациентов с ревматоидным артритом от умеренной до высокой активности составила 6 лет (МКР 1, 15 лет) на базовом уровне, [имеется в виду САБ28 5.1 (s.d. 0.8)], включая умеренную степенью инвалидизации [имеется в виду ООЗ 1.5 (s.d. 0.8)]. Среднее число предыдущих НБМП базового уровня составило 2 (ООЗ 1, 3). Большая часть группы получала начальную монотерапию (2638, 70%), с метотрексатом ( MTX), который использовался наиболее часто (1453 г., 55%). Третья группа пациентов получала начальную комбинированную терапию (1133, 30%), из которой 964 человека (85%) принимали MTX. Доля недостающих исходных данных была низкой (табл. 1).

Шестьсот шестьдесят три участника (18%) прошли контрольную проверку до 31 декабря 2009 года, в связи с началом биологической терапии. Среди тех, кто был переведён на биологическую терапию, среднее время переключения составило 1,9 лет (МКР 1.0, 3.3 лет). Триста тридцать один пациент (9%) скончался после медианного наблюдения 2.6 лет (МКР 1.3, 3.8 лет).

Стандартизованные коэффициенты заболеваемости (СКЗ)

Все онкологические заболевания за исключением немеланомного рака кожи (МКБ-10 C00-C97 ч C44)

Имеется информация о ста восьмидесяти двух видах рака, которая приравнивается к общему коэффициенту заболеваемости 1,37/100 человеко-лет (95% CI 1.18, 1.58; табл. 2). По данным последующих наблюдений, ни у одного из участников исследования не было обнаружено более чем одного случая злокачественного новообразования. В целом, риск развития рака в исследуемой группе увеличился на 28% по сравнению с населением в целом (СКЗ 1.28, 95% CI 1.10, 1.48). Исследования на степень развития онкологических заболеваний проводились только среди населения Англии, вследствие чего включали ограниченное число индивидуумов, принимающих НПВП, проживающих в Англии, СКЗ 1.39, 95% CI 1.19, 1.62).

СКЗ общих и тяжёлых форм рака

Тяжёлые формы рака

Тяжёлая форма рака наблюдалась у 156 пациентов; общий коэффициент заболеваемости 1.17/100 человеко-лет (95% CI 0.99, 1.37) (табл. 2). Риск развития тяжёлых форм рака увеличился по сравнению с населением в целом (СКЗ 1.19, 95% CI 1.01, 1.39). Относительный риск развития (ОР) был самым высокими для рака легких (СКЗ 2.39, 95 CI 1.75, 3.19) и меланомы (СКЗ 2.05, 95% CI 0.94, 3.90). Наблюдалось снижение риска развития рака предстательной железы и рака женских половых органов (СКЗ 0.35, 95% CI 0.11, 0.82 и СКЗ 0.35, 95% CI 0.10, 0.90, соответственно).

Миелo- и лимфопролиферативные формы рака

Двадцать шесть миело - или лимфопролиферативных форм рака зарегистрировано не было. Частота возникновения этих опухолей составила 0,20/100 человеко-лет (95% CI 0.13, 0.29), что отражает увеличивающийся риск развития злокачественных образований в 2.5 раза по сравнению с общим населением (СКЗ 2.43, 95% CI 1.58, 3.55; табл. 3). Во время уменьшения лимфом, риск развития был выше (СКЗ 3.81, 95% CI 2.36, 5.82). Более чем две трети лимфом были неходжкинскими лимфомами (НХЛ). Хотя лимфомы Ходжкина встречались редко в этой группе пациентов, риск был в 13 раз выше, чем среди населения в целом (табл. 3).

СКЗ миело - и лимфопролиферативных форм рака

Факторы, связанные с инцидентом возникновения рака

Многомерный анализ, как текущего, так и предшествующего анамнеза курения был связан с инцидентом развития рака (ОР (относительный риск) 2.53, 95% CI 1.62, 3.95 руб 2.09, 95% CI 1.40, 3.12, соответственно). Длительность заболевания РА менее (< ) 3 лет и воздействие одного или нескольких НБМП азатиоприна, циклоспорина или CYC было в значительной степени связано со случаем возникновения рака в этой группе (табл. 4).

Факторы, связанные с инцидентом развития рака

Обсуждение

В целом, исследования участников данной группы показали увеличение риска развития рака на 28% по сравнению с общим населением. Наблюдалось увеличение риска развития рака легких, лимфомы Ходжкина и НХЛ. У мужчин наблюдалось снижение риска развития рака предстательной железы, а у женщин - снижение риска развития рака половых органов.

Многомерный анализ, как текущего, так и предыдущего анамнеза курения на исходном уровне был связан с более, чем 2-х кратным ОР развития рака. Хорошо известно, что курение является фактором риска развития рака среди населения в целом, и мы не смогли установить в ходе этого исследования величину риска развития рака, полученного в ходе курения, в отличие от степени риска развития данного заболевания у людей с РА. Продолжительность ревматоидных заболеваний менее ( <) 3 лет была связана с 50% увеличением ОР. Увеличивающийся риск развития рака в ходе длительного течения РА был описан в [14], схема увеличения риска на ранней стадии РА и нижеследующий набор исследований был подвергнут наблюдению в других местах [15, 16] и, отчасти, может быть частично благодаря обнаружению самых распространенных видов рака (усиленное выявление признаков или симптомов).

Воздействие азатиоприна, циклоспорина или CYC были связаны с 65% увеличением ОР в случае возникновения рака, но только 367 участников (10%) получали не так часто используемые НБМП. Эти препараты, как известно, связаны с повышенным риском развития рака, а риск, как известно, связан с дозой иммунодепрессантов [17-21]. В контексте РА, примечательно, что они, как правило, предназначены для больных с более тяжелым течением заболевания, которые не прошли лечение другими НБМП. Наблюдаемая связь в данных РББРО может реально отражать тяжесть основного заболевания, хотя связь между риском развития рака и другими маркерами степени тяжести заболевания (ООЗ, ИAЗ28) были не обнаружены в данном исследовании.

Наблюдаемое повышение риска рака по сравнению с населением в целом, может быть, отчасти возникнуть из-за общих генетических факторов риска вследствие восприимчивости/тяжести РА и злокачественных новообразований. Например, генотип HLA-DRB1 общего эпитопа был показан в связи со смертностью из-за злокачественного образования в РА, в частности в *0101 генотипах [22]. Тем не менее, генетические факторы риска не были отражены в данных РББРО.

В этом исследовании наблюдалось заметное снижение риска рака предстательной железы и рака женских половых органов. Недавнее исследование среди населения, проводимое с помощью калифорнийского выписного журнала также показало снижение риска развития рака яичников, матки, шейки матки и рака предстательной железы у пациентов с РА [23]. Другие исследования не подтверждают эти выводы [14, 24-26] но, вероятно, не хватило возможностей, чтобы обнаружить описываемые выше менее распространенные виды рака. Было сделано предположение, что воспаление играет важную роль в патогенезе аденомы и случаях развития рака у женщин, и что НПВС (в частности аспирин) может иметь хемопротективный эффект против этих видов раков [27-29], хотя не во всех исследованиях была выявлена эта (взаимо)связь [30, 31]. Трудно соотнести снижение риска онкологических заболеваний в настоящем исследовании с использованием НПВС, так как мы не нашли никакой разницы ни в степени риска колоректального рака, а также рака молочной железы, где защитная роль отводилась НПВП [4, 32] ни в регрессионном анализе на рак, связанном с применением НПВП.

Вывод этого исследования на повышенный риск НХЛ и лимфомы Ходжкина широко освещался ранее и был обоснован в мета-анализе [1, 14, 14, 23, 25, 26, 33]. Подтверждение роли хронического воспаления в описываемом увеличении риска развития лимфомы берёт своё начало от крупного исследования методом случай-контроль из Швеции [3]. Триста семьдесят восемь последующих пациентов с РА и с диагнозом лимфомы были сопоставлены с 378 контрольными случаями РА без зарегистрированных случаев рака. В целом тяжесть и активность заболевания от диагноза РА до данных о лимфоме была оценена и разделена на децили. По сравнению с первым децилем (самая низкая совокупная активность заболевания), предельная увеличение риск развития лимфомы прослеживалось до седьмого дециля. Затем риск развития лимфомы резко подскочил, и для тех пациентов с наибольшей совокупной активностью заболевания отношение вероятности развития лимфомы составило 61.6 (95% CI 21.0, 181.1) [3]. Можно предположить, что в силу сложившейся практики раннего лечения РА и ужесточения контроля активности заболевания риск развития лимфомы будет ниже, чем в группах с историей болезни РА, но эти факты не подтверждаются в данном исследовании. Тем не менне, участники в РББРО были набраны с активным РА несмотря на лечение НБМП при регистрации, и поэтому они могут представлять собой группу с более тяжелой формой РА, чем общее население Великобритании с РА. Кроме того, почти 40% группы имели более (>) 10 лет РА на исходном уровне, и, возможно, с самого начала не имели бы пользы от более агрессивных методов лечения.

Это исследование включало пациентов, лечившихся НБМП и не включают людей, подвергающихся воздействию биологических методов лечения, таких как анти-ФНО. Степень неопределенности сохраняется в отношении влияния (если таковое имеется) биологических методов лечения на сайт-специфический риск онкологических заболеваний при РА. При оценке этого риска, влияние предварительного воздействия НБМП, в частности, азатиоприна, циклоспорина или CYC, должно быть тщательно взвешено.

В силу того, что это исследование проводилось среди всех участников с национальным реестром онкологических заболеваний для выявления инцидентов раковых заболеваний, был отмечен практически полный охват случаев. Тем не менее, существует отставание в отчете онкологических заболеваний из региональных центров для национальных онкологических учреждений, которые сопоставляют и обосновывают события [34] и недавно опубликованные данные на 2009 год.

Необходимо иметь в виду ограничения групповых исследований при интерпретации этих результатов. Общая ОЧ заболеваемости раком в данном исследовании была выше, чем в ряде других наблюдательных исследований [14-16, 24-26, 33]. Набор группы пациентов в РББРО, принимающих только НПВП происходил параллельно с набором группы субъектов, начинающих лечение с анти-ФНО. Вполне возможно, что рассматриваемые пациенты с высоким риском развития рака, вероятно, были набраны преимущественно в группу только с приёмом ПНВП, если возникало предположение, что им не подходило лечение с анти-ФНО. Кроме того, пациенты не проходили скрининг на рак в начале приёма НПВП в рутинной клинической практике и поэтому не исключено, что выявление некоторых видов рака, таких как лимфома, возможно, произошло вскоре после начала НПВП терапии. Поскольку данное исследование состоит из населения, подвергающегося воздействию soley НПВП терапии, очевиден эффект увеличения риска развития рака.

Хотя нами был обнаружен общий рост развития рака у пациентов с РА, он не является причинно-следственной связью. Например, связь между РА и раком лёгких можно отчасти объяснить общим фактором риска, вызванного курением [35]. Другие факторы, к которым относится например социально-экономический статус, также могут иметь значение. Группа, состоящая главным образом из пациентов белой расы, не может быть генерализована на людей других этнических групп. В РББРО включены субъекты из разных частей Великобритании, но более подробная информация об обширных формах заболеваемости раком среди всего населения Великобритании в целом не доступна. В ходе данного исследования, в которое были включены все участники РББРО, был проведён сравнительный анализ на степень развития онкологических заболеваний с учётом возрастной и гендерной поправок только в Англии. В то время как большая часть группы составляла население Англии (85%), СКЗ всех видов рака, включая тяжёлые, миело - и лимфопролиферативные формы, были примерно на 10% выше по сравнению с населением, проживающим в Северной Ирландии, Шотландия и Уэльс были исключены из исследования . Этот факт может отражать как региональные различия в риске развития рака так и различия в своевременности и полноте регистрации случаев рака в национальных онкологических учреждениях [36].

В заключение хотелось бы отметить, что заболеваемость раком увеличилась на 28% в этой национальной группе индивидуумов с РА по сравнению с общим населением. Хотя был отмечен повышенный риск развития НХЛ, болезни Ходжкина и рака легких, риск развития рака предстательной железы и рака женских половых был снижен. Курение стало самым сильным независимым фактором риска развития рака в группе с РА. Связь РА с некоторыми видами рака и базового риска возникновения рака у пациентов, принимавших НПВП необходимо учитывать при изучении эффектов биологической терапии, таких как анти-ФНО, на риск развития рака.



Ревматология: ключевые идеи


Риск развития рака легких и лимфомы повышен у больных с установленным диагнозом РА , принимающих НПВП.

Риск рака простаты снижается у пациентов с установленным диагнозом РА, принимающих НПВП.

Риск рака женских половых органов уменьшается у пациентов с установленным диагнозом РА, принимающих НПВП.

Выражение признательности

Авторы выражают признательность всем консультантам ревматолога и их вспомогательному персоналу (медсестёрам) Великобритании за тесное сотрудничество и помощь в предоставлении данных. Авторы хотели бы выразить искреннюю благодарность за поддержку Национального института исследований в области здравоохранения посредством всеобъемлющих местных научно-исследовательских сетей, центров поддержки. Кроме того, мы выражаем признательность за поддержку д-ру Йену Гриффитсу (в прошлом), профессору Дэвиду Айзенбергу (в прошлом) и профессору Алексу МакГрегору (в наст. вр.), председателям Комитета по управлению РББРО, профессору Габриэлю Панайи, профессорам Дэвиду Г. И. Скотту, д-ру Эндрю Бамджи, профессорам Деборе Бакс и Дэвиду Л. Скотту, президентам стран региона Балтийского моря в период сбора данных, за их активную роль в регистрации для выполнения своих задач, а также Саманте Питерс (ГИД по СБР), Мервину Хоггу, Nиа Тейлор, Алану Roучу и членам научного руководящего комитета РББРО. Мы также отмечаем конструктивную роль комитета по клиническим вопросам в создании национальных биологических руководящих принципов и рекомендаций для подобного рода реестров. Наконец, мы хотели бы отметить значительный вклад Энди Трейси, Кэти МакГрозер, д-ра Xuejuan Fan и д-р Марка Ланта в проектирование и манипулирование базой данных, а также профессора Алана Силмана как главного исследователя РББРО.

РБМ в использовании Центра разработки биологических препаратов (РББРО) в широком национальном проекте Великобритании по оценке безопасности биологических агентов в повседневной медицинской практике. D.P.M.S. и K.L.H. главных исследователей РББРО. СБР получают ограниченный доход от фармацевтических компаний Великобритании, в настоящее время от Abbott Laboratories, Swedish Orphan Biovitrum, Meрк, Pfizer, UCB и Рош. Этот доход полностью финансирует отдельные договоры между СБР и Университетом Манчестера. Ведущие исследователи и их команда имеют полную академическую свободу и способны работать самостоятельно в фармацевтической промышленности, являющейся одной из самых влиятельных отраслей. Все решения, касающиеся анализа, интерпретации и публикации осуществляются независимо от любого промышленного налога. Члены манчестерской команды, СБР, попечители, члены комитета и сотрудники готовы заполнить годовую декларацию в отношении конфликтов интересов.

Информация о раскрытии заявления: авторы заявили об отсутствии конфликта интересов.

Словарь

on behalf of. - от имени; от лица

abstract - тезис

predictor – показатель

malignancy - злокачественность (какого-либо опухолевидного образования)

standardized incidence ratios (SIRs) —стандартизованные коэффициенты заболеваемости (СКЗ)

to place in context - поместить в контекст, расставить по местам

the British Society for Rheumatology Biologics Register - Регистр биопрепаратов Британского ревматологического общества

nonbiologic disease modifying therapies (nbDMARD) - небиологические болезнь- модифицирующие препараты

the British Society for Rheumatology Biologics Register (BSRBR) Control Centre Consortium - Регистр биопрепаратов Британского ревматологического общества

recruitment - восстановление здоровья

DAS (disease activity score)— индекс активности заболевания

exposure - подвергание внешнему воздействию; выставление (под дождь, на солнце и т. п.)

HAQ ( Health Activity Questionnaire) – ООЗ (опросник оценки здоровья)

physical disability - физическая инвалидность

at baseline - по базовым показателям

National Health Service (NHS) - Национальная служба здравоохранения (НСЗ)

initiation of biologic therapy - начало иммунотропной терапии (иммуномодулирующей терапии), начало биологического лечения

the International Classification of Diseases - Международная классификация болезней

а follow-up - наблюдение

а lag - отставание, задержка

Office for National Statistics - Служба национальной статистики, Национальная статистическая служба Великобритании

and the International Classification of Diseases for Oncology morphology codes (ICD-O) - Международная классификация онкологических заболеваний, (МКБ-О) (МКБ-О используется в системах регистрации онкологических больных (онкологических реестрах) в целях кодирования данных о топографии и морфологии новообразований на основании гистологического заключения)

c00–c97 - злокачественные новообразования

С43-C44 - меланома и другие злокачественные новообразования кожи

person years (pyrs) - человеко-лет

Standardized incidence ratios - стандартизованные коэффициенты заболеваемости

Confidence Intervals (CIs) - доверительные интервалы (ДИ)

Poisson distribution - распределение Пуассона

disease activity - течение болезни

disease activity core - (индекс DAS28) счёт активности болезни

ciclosporin – циклоспорин

AZA (сокр. от azathioprine) – азатиоприн

relative risk — относительная частота (заболеваемости)

term - срок

Multiple imputation - метод множественного восстановления (пропущенных данных)

Stata is a complete, integrated statistical package that provides everything you need for data analysis, data management, and graphics - Stata = DTA (Вычислительная техника: data transmission analyzer, digital transmission analyzer, Disk Transfer Area)

StataCorp — LP is an American corporation that produces Stata, a statistical software package - StataCorp - американская корпорация, производящая Stata, пакет статистических программ

impute - объяснять (что-л. чем-л.), вменять в вину, обвинять (в чём-л.); приписывать (обыкн. что-л. плохое), приписывать, вменять; условно начислять

chained regression - сцепленная регрессия

approve - одобрять

Multicentre Research Ethics Committee - Комитет по этике многоцентровых научных исследований

comprise - гл. 1) включать, заключать в себе, содержать; 2) составлять

Inter Quartile Range (IQR) - межквартильный размах

s. d. sine die - лат. без указания срока или даты

methotrexte (MTX) = Methotrexate - метотрексат (антагонист фолиевой кислоты folic acid, обладающий противоопухолевым действием и используемый в фармацевтике, имеются данные о существенной генотоксичности М)

crude incidence rate - общий коэффициент заболеваемости

multivariate analysis - многомерный анализ

non hodgkin lymphoma (NHL) - неходжкинская лимфома (НХЛ)

smoking history - анамнез курения

at baseline - на исходном уровне

2-fold - 2-х кратный

relative risk (RR) - относительный риск (ОР)

It is well established… - хорошо известно

unable - неспособный

to ascertain - устанавливать, убеждать

unmasking - обнаружение, разоблачение

surveillance bias = increased detection of signs or symptoms, many of which would otherwise go unnoticed, caused by increased frequency and intensity of surveillance, as that of subjects under treatment in a study - усиленное выявление признаков или симптомов, многие из которых оставались бы незамеченными, вызванное увеличением частоты и интенсивности наблюдения, с использованием пациентов, находящихся на лечении в исследовании

сollate - критически рассматривать/сравнивать, сопоставлять

57. generalizable - 2) Медицина: генерализованный (связанный с распространением заболевания по всему организму), 3) Статистика: обобщаемый, распространяемый

58. CEO (Chief Executive Officer) — главный исполнительный директор; director general) — высшее должностное лицо компании (генеральный директор

59. the BSR (Baltic Sea Region) - страны Балтийского региона (СБР)

Drug Pedigree Messaging Standard (DPMS) - Калифорния, Флорида и некоторые другие штаты приняли законы в отношении электронной регистрации происхождения лекарств, однако существуют значительные различия в представленных в них требованиях. Стандарт Drug Pedigree Messaging Standard (DPMS), разработанный GS1 EPCglobal с целью удовлетворения всех этих требований, был ратифицирован в январе 2007 года, что обеспечило возможность форматирования и обработки данных о происхождении лекарств с электронно-цифровой подписью по мере их прохождения по цепи поставок

KLH — 1) Иммунология: keyhole limpet hemocyanin - гемоцианин лимфы улитки/ гемоцианин фисурелла

Biologics = Biologics Development Center - Центр разработки биологических препаратов

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) (Sobi) is an international specialty healthcare company dedicated to rare diseases, based in Stockholm, Sweden - международная специализированная компания, специализирующаяся на разработке лекарственных средств для лечения редких заболеваний, находящаяся в Стокгольме, Швеция.

Мерк (нем. Merck KGaA) (NYSE: MRK) — старейшая в мире фармацевтическая и химическая компания

Pfizer, Inc. (произносится как Пфайзер) — американская фармацевтическая компания, одна из крупнейших в мире

UCB - Компания UCB, штаб-квартира которой находится в Брюсселе, Бельгия, является мировой биофармацевтической компанией, деятельность которой осуществляется более чем в 40 странах мира

Roche - Рош - ведущий производитель биотехнологических лекарственных препаратов в области онкологии, вирусологии, ревматологии и трансплантологии.